Traduttrice: Nadia Zamboni

La conoscenza del mio corpo è iniziata con il dolore e le malattie. Ho vissuto i primi trent’anni della mia vita con relativa incoscienza, ma presto ho scoperto che la mia testa e quello che c’era dentro, oltre a essere fonte di piacere e apprendimento, erano egualmente la radice di infinite possibilità di dolore.

Pedro Almodóvar, Dolor y gloria
© 2019, Pedro Almodóvar
Licenza editoriale rilasciata da Penguin Random House Grupo Editorial, S.A.U.

Premio Nobel per la fisiologia o la medicina 2021.
David Julius e Ardem Patapoutian

Temperatura, tatto, pressione, dolore

Con questo articolo desideriamo ripercorrere l’assegnazione del Premio Nobel per la fisiologia o la medicina 2021 da parte dell’Assemblea Nobel dell’Istituto Karolinska di Stoccolma, a pari merito, a David Julius (biochimico di riconosciuto prestigio dell’Università della California di San Francisco, U.S.A.) e Ardem Patapoutian (biologo molecolare, ricercatore del Dipartimento di Neuroscienza dello Scripps Research Institute della California, U.S.A.), per la scoperta dei recettori per la temperatura e il tatto.

Tenteremo inoltre di illustrare il più possibile le loro ricerche e le susseguenti importanti applicazioni nel trattamento del dolore.

La scoperta da parte di Julius di come la stimolazione dei recettori di temperatura del nostro sistema nervoso possa essere percepita come dolore risale a più di vent’anni fa.

Lo studioso, nell’ambito dell’analisi molecolare dei neuroni del dolore (nocicettori), rientrante tra i suoi campi di studio, ha compiuto una scoperta di fondamentale importanza con l’identificazione di una determinata proteina (denominata TRPV1) e della relativa funzione di recettore neuronale degli stimoli nocivi.

Invitiamo dunque il lettore ad accompagnarci in questo appassionante viaggio nel passato che ci permetterà di comprendere meglio la fondamentale importanza di questa scoperta.

Ben presto ho fatto la conoscenza di insonnia, faringite cronica, otite, reflusso, ulcera e asma intrinseca. Dei nervi in generale, e di quello sciatico in particolare, e di dolori muscolari di ogni tipo. Dolori lombari, dorsali, tendinite, su entrambe le ginocchia e sulle spalle.

Pedro Almodóvar, Dolor y gloria
© 2019, Pedro Almodóvar
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Un po’ di storia. Santiago Ramón y Cajal
Sistema nervoso. Elementi costituenti di base

Nel lontano 1889 presso la stazione ferroviaria di Berlino, scendeva da un vagone di seconda classe Santiago Ramón y Cajal, giovane medico e ricercatore spagnolo totalmente sconosciuto a livello internazionale. Portava con sé una valigetta contenente un microscopio Zeiss e una scatola con dei preparati accuratamente imballati. A spese proprie si era comprato un’iscrizione al Congresso annuale della Società Tedesca di Anatomia e si era anche auto-finanziato il viaggio.

Il giovane medico, che in quel momento era docente presso la Facoltà di Medicina dell’Università di Barcellona, era deciso a far conoscere e a difendere le proprie teorie sul sistema nervoso e ravvisava in questo cenacolo a cui partecipavano i ricercatori medici più brillanti dell’epoca l’occasione più propizia.

Sistema nervoso. Elementi costituenti di base
Cajal e il neurone

A quei tempi il sistema nervoso (cervello, midollo spinale e sistema nervoso periferico) era ancora percepito come un matassa ingarbugliata e complessa in cui si celavano tantissimi segreti che sarebbero stati scoperti in futuro.

La teoria imperante, tra i cui fautori c’era Camillo Golgi (medico italiano che, per ironia della sorte, avrebbe ricevuto il Premio Nobel per la medicina a pari merito con Santiago Ramón y Cajal nel 1906) si basava su di una visione semplificata del sistema nervoso nel suo complesso, secondo la quale tutto faceva effettivamente parte di un’autentica rete, e partiva dal principio che le migliaia di cellule o unità nervose fossero tutte fisicamente collegate tra loro.

Ivan Il’ič era uscito lentamente, era salito, malinconico, sulla slitta ed era tornato a casa. Per tutta la strada non aveva smesso di ripetersi quel che gli aveva detto il dottore, cercando di tradurre in un linguaggio semplice tutte quelle parole scientifiche ingarbugliate, confuse, e di leggerci una risposta alla domanda che lo tormentava: stava male, molto male, o non era niente?

La morte di Ivan Il’ič, Lev Nikolaevič Tolstoj (1886)

Cajal e il neurone
Dimmi che lingue parli

Cajal, invece, dopo molti anni di studio e osservazioni al microscopio, oltre alle innumerevoli ore passate a disegnare a china e con la massima precisione, a una a una, le unità nervose oggetto di studio, complete di tutte le relative ramificazioni, con l’immane sforzo di riprodurne anche i minimi dettagli, arrivò a convincersi del contrario, ovvero della singolarità delle cellule nervose.

Dimmi che lingue parli
Neuroni e sinapsi

In quell’epoca, la lingua della scienza era il tedesco. Purtroppo, Cajal arrivava ad afferrarlo solo se scritto ma non era assolutamente in grado di scrivere in quella lingua e questo era un serio ostacolo per la divulgazione delle sue teorie e scoperte.

Ciò lo spinse a recarsi di persona a Berlino per partecipare al Congresso medico annuale del 1889 nel quale si riunivano i grandi ricercatori medici, patologi, fisiologi e tutti gli altri luminari della scienza dell’epoca.

Quel dolore, quel dolore remoto, sordo, che non smetteva neanche per un secondo, sembrava avesse preso, alla luce degli oscuri discorsi del dottore, un nuovo significato, più grave. Ivan Il’ič gli prestava adesso ascolto con un nuovo sentimento di pericolo.

La morte di Ivan Il’ič, Lev Nikolaevič Tolstoj (1886)

Arrangiandosi come poteva e facendo appello al suo rudimentale francese, Cajal riuscì a farsi comprendere in un modo o nell’altro. Né si fece intimidire dalla presenza del famoso e influente ricercatore medico svizzero Albert Kölliker e anzi, arrivò a prenderlo per il braccio per farlo avvicinare al microscopio e ai suoi disegni in modo che osservasse quella che successivamente sarebbe divenuta nota come teoria neuronale, ovvero la base fondamentale di tutta la neuroscienza attuale.
Né più né meno!

Albert Kölliker, sconcertato ma certamente in grado di identificare il potenziale dell’uomo che gli stava davanti, esclamò senza esitazioni: “con grande soddisfazione devo dichiarare, Signor Cajal, che sono io ad aver appena fatto una grande scoperta: Lei! E desidero divulgarla in Germania, questa grande scoperta!” Detto e fatto. La teoria neuronale era appena decollata e si sarebbe propagata a una velocità fulminea in tutto il mondo.

Neuroni e sinapsi
Nascita di un vocabolario inedito

L’enorme interesse suscitato da queste scoperte si tradusse in molteplici studi, osservazioni, ricerche, articoli e scambi di idee sul sistema nervoso e le sue cellule costituenti, oltre che sul modo con cui si svolge la comunicazione tra di esse.

Il dolore non diminuiva; ma Ivan Il’ič faceva degli sforzi su sé stesso per costringersi a pensare di star meglio

La morte di Ivan Il’ič, Lev Nikolaevič Tolstoj (1886)

Nascita di un vocabolario inedito
Neurone

Fu Waldeyer-Hartz, noto medico e ricercatore tedesco, spinto da profondo interesse nella nuova teoria, di cui fu gran divulgatore, oltre che del lavoro di Cajal, a coniare nel 1891 il termine di neurone per denominare la cellula nervosa, avvalendosi del vocabolo greco arcaico neuro- (nervo). Waldeyer decise di imparare lo spagnolo in modo da poter studiare e comprendere l’enorme mole di studi che Cajal aveva realizzato e ne divenne amico intimo, mentore e promotore nel panorama scientifico tedesco.

Nascita di un vocabolario inedito
Sinapsi

Un altro Premio Nobel per la medicina, il britannico Sir Charles Scott Sherrington aveva formulato la teoria della sinapsi già nel 1897.

Sherrington affrontò il funzionamento del sistema nervoso partendo da una duplice prospettiva: il neurone e la sinapsi. Questo approccio non solo lo distinse da tutti gli altri neurofisiologi del suo tempo, ma gli fu utile anche per dare supporto alla teoria del neurone di Cajal.

Sir Charles si rivolse anche all’esperto in lingue classiche Arthur Verrall per assegnare un nome allo iato, ovvero alla separazione attiva tra un neurone e l’altro. Il neologismo scaturito da questa collaborazione, non solo avrebbe fatto fortuna per la sua precisione, ma si sarebbe convertito nella testata d’angolo della neurofisiologia moderna. Era nata la sinapsi.

Si tratta di respiro sibilante o con fischio di cui egualmente soffro. Oltre all’acufene e al respiro sibilante, le mie specialità sono i mal di testa, le emicranie, le cefalee muscolo-tensive, o le cefalee a grappolo e il mal di schiena.

Pedro Almodóvar, Dolor y gloria
© 2019, Pedro Almodóvar
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Premio Nobel per la fisiologia o la medicina 2021.
David Julius e Ardem Patapoutian

Alcune cifre
Siamo tantissimi

È nel cervello che troviamo il maggior numero di neuroni. Un essere umano è provvisto da circa 86 mila milioni di neuroni nel proprio cervello che si collegano tra loro attraverso un trilione di sinapsi. Ogni neurone è collegato a circa 30.000 altri neuroni. Il midollo spinale possiede circa 13 milioni di neuroni e il resto dei neuroni è distribuito in lungo e in largo nel resto del corpo umano e forma il cosiddetto sistema nervoso periferico.

Alcuni neuroni protagonisti
Il senso del tatto

L’organo che possiede la massima abbondanza di terminazioni nervose è la pelle ed è precisamente su di esso che si sono concentrate le ricerche degli ultimi decenni, in particolare quelle svolte da David Julius e Ardem Patapoutian per comprendere come si genera e si trasmette il dolore e, più specificamente, il dolore nocicettivo.

E ancora, insieme a questa serie di ricordi, gli si era mossa, nell’animo, un’altra serie di ricordi su come si era aggravata e si era sviluppata la sua malattia. “I tormenti son sempre peggiori più si va avanti, e così tutta la vita, andando avanti, è diventata sempre peggiore,” pensava.

La morte di Ivan Il’ič, Lev Nikolaevič Tolstoj (1886)

Il mio neurone preferito: nocicettore (segnalatore di stimoli nocivi)
Sir Charles Sherrington, ancora lui!

Come risultato degli esperimenti fisiologici realizzati più di un secolo fa, Sir Charles Sherrington giunse alla conclusione che: “Esistono prove considerevoli dimostranti che la pelle è provvista di un complesso di terminazioni nervose la cui funzione specifica è la sensibilità agli stimoli che danneggiano la pelle, ovvero stimoli che se si prolungano ne provocano un danno ancora superiore” (Sherrington, 1903). Partendo da queste osservazioni Sherrington propose l’esistenza del nocicettore (segnalatore di stimoli nocivi), un neurone sensoriale primario che è attivato da stimoli in grado di provocare un danno tissutale (o della pelle).

Così questo concetto di nocicezione (dal latino nocere, danneggiare), coniato da Sherrington, intende segnalare che il dolore è una sensazione specifica che dispone di un meccanismo sensoriale proprio.

A partire dall’operazione dell’artrodesi lombare (che mi ha paralizzato più di metà della schiena) scoprii che la mia vita sarebbe girata attorno alla colonna vertebrale. Divenni cosciente di ogni singola vertebra e della quantità di muscoli e legamenti che compongono la mitologia del nostro organismo e che, come avveniva per gli dèi greci, l’unica forma di rapporto di cui disponiamo si concretizzi attraverso il sacrificio.

Pedro Almodóvar, Dolor y gloria
© 2019, Pedro Almodóvar
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Dolore, dove sei?

Il dolore è un’esperienza complessa che coinvolge non solo la trasduzione degli stimoli ambientali nocivi, ma anche l’elaborazione cognitiva ed emotiva da parte del cervello.

Sempre la stessa cosa. Brillava una goccia di speranza, e si gonfiava un mare di disperazione, e sempre quel dolore, sempre quel dolore, sempre quell’angoscia e sempre, sempre la stessa cosa.

La morte di Ivan Il’ič, Lev Nikolaevič Tolstoj (1886)

I sensi: vista, udito, olfatto, gusto, tatto

Tutti i sistemi sensoriali hanno la funzione di convertire gli stimoli ambientali in segnali elettrochimici. Nel caso della vista o dell’olfatto, per i neuroni sensoriali primari è sufficiente rilevare un tipo di stimolo (luce od odoranti chimici rispettivamente). In tal senso, la nocicezione è unica in quanto i neuroni individuali sensoriali primari dell’ “itinerario del dolore” hanno l’esclusiva capacità di rilevare un’ampia gamma di modalità di stimoli, tra cui quelli di natura fisica e chimica.

Contrariamente a vista, olfatto o gusto, le terminazioni nervose sensoriali che rilevano stimoli dolorosi non sono localizzate in una struttura anatomica specifica, ma sono invece disperse per tutto il corpo, con nervature in pelle, muscoli, articolazioni e organi interni.

L’itinerario del dolore

Il dolore di solito comincia dalla periferia: sulla pelle, in un organo interno o in qualsiasi altro luogo al di fuori del sistema nervoso centrale, ovvero al di fuori del cervello e dal midollo spinale.

Il contatto con una stufa calda, un passo falso che ci fa torcere un dito del piede provocano l’attivazione dei nocicettori, neuroni che rispondono a stimoli lesivi per i tessuti. Questi neuroni (grazie a determinate molecole detettrici che trovano quell’agente nocivo sulla pelle o in un organo) fanno scattare un impulso elettrico che percorre il neurone e, attraverso la sinapsi trasmette il segnale fino al midollo spinale, in cui altri neuroni verranno attivati per portare il segnale fino al cervello.

Pur essendo noti come neuroni sensibili al dolore, i nocicettori si limitano a indicare la presenza di stimoli potenzialmente dannosi, ma è il cervello a interpretare il segnale doloroso e a generare il dolore.

Ma non tutto è così fisico e illustrabile, soffro anche di pene astratte, dolori dell’anima, come il panico e l’ansia che aggiungono angoscia e terrore alla mia vita e che, naturalmente, alterno da anni con la depressione.

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Farmaci

Durante la ricerca di nuovi analgesici, l’impegno è stato incentrato soprattutto sul luogo in cui prendono origine i segnali del dolore: la periferia.

Alcune delle molecole specializzate, utilizzate dai nocicettori per rilevare gli stimoli nocivi raramente esistono in altre parti del corpo. Si suppone che un eventuale blocco di queste molecole “spegnerebbe” la segnalazione del dolore senza l’alterazione degli altri processi fisiologici; senza, pertanto, provocare effetti secondari.

Aspirina e ibuprofene

I farmaci più popolari – l’aspirina e altri medicinali antinfiammatori non steroidei come l’ ibuprofene – agiscono su tutta la periferia. Questi farmaci inibiscono l’attività di determinate molecole che ricorrono alle cellule nervose per generare i segnali del dolore. Simultaneamente però inibiscono anche la sintesi di queste molecole in un altro luogo qualsiasi del corpo, provocando frequentemente effetti collaterali come mal di stomaco, diarrea e ulcere. Non sono comunque in grado di attenuare i dolori più acuti.

Non ci si poteva prendere in giro: qualcosa di orribile, di nuovo e di significativo, più significativo di tutto quel che era successo fino ad allora nella vita di Ivan Il’ič, si stava compiendo in lui.

La morte di Ivan Il’ič, Lev Nikolaevič Tolstoj (1886)

Premio Nobel per la fisiologia o la medicina 2021.
David Julius e Ardem Patapoutian

Il recettore della capsaicina (ingrediente piccante dei peperoncini)

David Julius e la sua équipe già nel 1997 stavano lavorando alla scoperta di determinate molecole che risiedono quasi esclusivamente nei nocicettori, e questo aprirebbe ampie opportunità per lo sviluppo di analgesici più specifici. Una di esse è la molecola recettrice della capsaicina.

Julius verificò che questo recettore risponde non solo alla capsaicina ma anche al calore doloroso. Il recettore stimolato in questo modo genera un segnale che si traduce nella sensazione di bruciore indotta dal calore o da un cibo piccante.

Le sostanze che inibiscono i recettori della capsaicina dovrebbero ammortizzare il dolore infiammatorio.

Attualmente varie case farmaceutiche stanno studiando lo sviluppo di antagonisti dei recettori della capsaicina.

Il dottore aveva detto che le sue sofferenze fisiche erano tremende, e questo era vero; ma più tremende delle sofferenze fisiche erano le sofferenze morali, e in quelle c’era il suo principale tormento.

La morte di Ivan Il’ič, Lev Nikolaevič Tolstoj (1886)

Altre possibilità

Le possibilità di manipolazione della molecola recettrice non si esauriscono qui. Per quanto paradossale possa sembrare, in alcuni casi la stimolazione intenzionale dei recettori della capsaicina attenua il dolore. Esiste una varietà di creme a uso topico contenenti capsaicina per attenuare prurito, bruciore e fitte dolorose che accompagnano il processo post-operatorio durante il rimarginarsi di ferite o di scompensi nervosi derivanti da un’infezione da HIV, attacchi di herpes o diabete.

Wasabi e dolore infiammatorio

Posteriormente, Julius identificò anche il recettore del composto piccante wasabi, della famiglia della senape, ricorrendo nuovamente alla natura: “Per anni è stato utilizzato un estratto di senape per eseguire dei test del dolore: si strofina il composto sulla pelle del paziente allo scopo di irritarla e verificarne la risposta al dolore; ciò provoca anche infiammazione, incrementando la sensibilità alla temperatura e al tatto. È un modello per le ricerche sul dolore infiammatorio come quello di cui soffre l’articolazione con artrite. Durante le ricerche sul funzionamento del processo, è stato identificato un recettore nelle cellule nervose, e quello è il meccanismo attraverso il quale il wasabi e altre piante di senape provocano una sensazione pungente”.

È stato appurato che il recettore di wasabi è coinvolto nel pizzicore che fa scaturire le lacrime quando si taglia una cipolla e che si attiva anche a causa del veleno di determinati insetti, come lo scorpione. Tuttavia, “la cosa più importante” di questo meccanismo, spiega Julius, è che “è molto importante per comprendere il dolore di una lesione infiammatoria” e può servire “per capire in che modo le lesioni arrivano a provocare un dolore non solo acuto, ma persistente, che sfocia in sindromi da dolore cronico”.

Colofone

Il nostro breve viaggio è giunto alla fine e prima di congedarci non possiamo non esprimere la massima gratitudine nei confronti di questi grandi ricercatori scientifici la cui dedizione e tenacia ci permettono oggi di dare sollievo al dolore fisico, ma anche al dolore più profondo. I nostri protagonisti Salvador Mallo e Iván Illich che ci hanno accompagnato nella nostra spedizione ne sono testimoni.

Nelle notti in cui vari dolori coincidono… in quelle notti credo in Dio e prego. Nei giorni in cui soffro di un unico dolore, sono ateo.

Pedro Almodóvar, Dolor y gloria
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Il riconoscimento da parte degli eminenti studiosi tedeschi fu fondamentale per le importanti onorificenze che Cajal ricevette negli anni successivi come il Premio internazionale per la medicina di Mosca (1990), la medaglia d’oro Helmholtz dell’Accademia delle Scienze di Berlino (1905) e il premio Nobel (1906). Tuttavia, ancora più importante fu il decisivo contributo di Cajal all’apertura della via per la Neuroscienza moderna.

Se avete voglia di saperne di più, potete consultare altri blog sul Premio Nobel per la Fisica 2021 e sul Premio Nobel per la Chimica 2021 sul blog di norak.

Bibliografia:

Almodóvar, P. (2019). Dolor y gloria. Reservoir Books.

Baliki, M., & Apkarian, A. (2015). Nociception, Pain, Negative Moods, and Behavior Selection. Neuron, 87(3), 474–491. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2015.06.005

Bole, K. (2021, Ottobre 5). David Julius Wins Nobel Prize for Work on Pain Sensation. UCSF. Disponibile 5Ottobre,2021, da https://www.ucsf.edu/news/2021/09/421481/david-julius-wins-nobel-prize-work-pain-sensation

Julius, D., & Basbaum, A. I. (2001). Molecular mechanisms of nociception. Nature, 413(6852), 203–210. https://doi.org/10.1038/35093019

Kuffler, S., & Nicholls, J. (1981). De la neurona al cerebro. Reverte.

Peña, J. R. A., Segovia, J. A., Alonso, J. R., & de Carlos Segovia, J. A. (2018). Cajal : un grito por la ciencia. Macmillan Publishers.

The Nobel Prize. (s. f.). The 2021 medicine laureates. NobelPrize.Org. Disponibile 5 Ottobre, 2021, da https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/

Tolstói, L. (2011). La muerte de Iván Ilich. Jadzhí Murat. Alianza Editorial.

Valderas, J. M. (2017, Settembre). Charles Scott Sherrington, sinapsis y reflejos. Investigación y Ciencia. Disponibile 5 Ottobre 2021, da https://www.investigacionyciencia.es/revistas/mente-y-cerebro/los-lmites-del-ego-721/charles-scott-sherrington-sinapsis-y-reflejos-15793

Woolf, C. J., & Ma, Q. (2007, Agosto 2). Nociceptors—Noxious Stimulus Detectors. ScienceDirect. Disponibile 5 Ottobre, 2021, da https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627307005375